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HOME > 研發成果 > 執行成效
 
1. 整體目標與執行情況:
生醫光電(Biophotonics)是一新興且快速成長的研究領域,近幾年來已成為全球生物科技重點發展項目之一。它的目標在於利用光電科技偵測與操控生物反應和材料。在生物的應用上包含探測分子層次的作用機制、功能和結構。在醫學的應用上,生命科學方面有細胞、組織上的研究,臨床醫學方面則包括以非侵入性的方式對人體偵測、診斷和治療疾病。這是一門整合了生物醫學,生物科技,光學,電子,電機,資訊,精密機械,物理與化學的新領域。陽明大學在生醫研究上已建立堅實的根基,成果斐然。然此類型之尖端科學研究常須實驗群組之間繁複的互動與功能的探索,其涵蓋之範疇已遠超過傳統研究方法,所構成的挑戰亟需新一代之工具與技術以為因應。
   
 

本校於2001年設立了國內第一所生醫光電研究所,每年招收不同領域之碩博士班學生(含臨床醫師之在職進修),在工程與生命科學之結合皆有相當不錯的訓練與研究成果,之後亦設立了影像核心設施(Imaging Core)以加強與校內不同領域與光電專長教授之研究合作。為了因應解決日益複雜的生物技術和醫學上的問題,在原有生醫光電研究的基礎上,成立生醫光電跨領域研究中心(Biophotonics Interdisciplinary Research Center, BIRC)。我們目標是結合陽明已建立多年之生醫研究與新引進的生醫光電與奈米科技,進而探索植基於生命科學與醫學上的問題,這不僅在國內是一個新的嘗試,亦將成為生醫與理工之最佳介面與橋樑之一,其發展特點是在於發展與應用先進之光電科技於尖端生物醫學的研究,從而開創一嶄新之領域。

生醫光電跨領域研究中心今年度正式成為本校三大頂尖研究中心之一,我們以原有的生醫光電研究所與影像核心設施之重要設施為基礎,進一步提升與改善,並延攬校內外各種領域的研究人才參與本中心之團隊,執行重點如下:

 
 
焦點技術平台

(1)時間解析顯微成像系統(Time-Resolved Microscopy/Spectroscopy)時間解析顯微成像已成為先進生物顯微技術中,快速
 


發展且極為重要之主題,其具體之技術則為FLIM/FRET(Fluorescence Lifetime Imaging Microscopy / Fluorescence Resonance Energy Transfer)。螢光衰減之時間常數,反映了螢光分子與周遭環境的交互作用,是目前極受重視的熱門技術之一。本校為國內首先成功發展如此技術之學術單位。藉由本研究中心計畫與國家基因體計畫的支持,已導入四頻道之光子計數系統,更提升了偵測系統以達成極高靈敏度之時間解析光子計數成像,能同時提供 [1] 時間解析資訊 [2] 較佳之訊噪比,並可利用統計方式達成更高影像品質,具有遠高於一般之共焦顯微術的特點與優勢。今年度裝設顯微鏡系統之二氧化碳培養箱,可更穩定偵測活體細胞的變化。未來更可結合Wide-field成像快速擷取分子動力學之影像。
(2)表面增強型拉曼散射法(Surface enhanced Raman scattering)之技術平台


此系統未來發展臨床致病細菌快速鑑別與藥物感受性偵測系統具有高度潛力。本中心目前著重於細菌等微生物之應用。利用表面增強拉曼散射法發展快速檢測生物醫學樣本之平台除已經提出國內及海外專利申請外,重要具體成果也已撰寫論文預備投稿。使用奈米基板增強微生物表面的拉曼散射訊號,除具便於操作,簡化偵測過程,訊號強度穩定清晰之優點外,利用菌體的組成差異與新建立之分析平台,可獲取具有種間特異性的拉曼光譜,得建立菌種光譜資料庫,菌種辨識系統,從事抗藥性快速檢測,臨床檢體鑑定,微生物生理學研究,進而延伸至產業用新菌、新藥、菌外產物定性定量檢測等產學研合作之開發。
(3)雷射光鉗與微操控


利用雷射光鉗技術以與非接觸性及非破壞性的方式,量測蛋白質與蛋白質之間及蛋白質與DNA之間的作用力,及細胞的彈性或形變量,已經成為雷射在生物醫學應用的重要領域之一。這幾年來,我們已經建立起各種相關之技術平台,並與國內外學者共同合作,進行跨領域的尖端研究。本中心成員所架設的光鉗目前已加入生物醫學研究的行列,未來發展著重於將光鉗與其他技術整合,例如已著手的RAMAN光譜與光鉗微操作的結合,以及螢光顯微技術以及微流道技術等,以增進其功能性、靈敏度、及可靠度。

研發人力

本中心之核心研究團隊包括有邱爾德教授、林奇宏教授、高甫仁教授、陳浩夫教授、王興雯教授、周晟教授、許先業教授、張寅教授、江惠華教授、楊德明教授、李超煌教授、李光申教授、高閬仙教授、Wan-Jr Syu教授、兵岳忻教授、林崇智教授、費伍崗教授等17位教授,皆在各自領域之研究有相當的成績,且在與生醫光電技術的整合上亦有相當不錯的研究成果。本中心研究團隊也積極與國內外學者合作,例如國內的台聯大系統、市立聯合醫院;德國的歐洲分子生物實驗室(EMBL)、美國的Lehigh 大學等,本中心之研發能力不僅限於光電中心成員。今年8月並延攬在光學同調斷層掃描術(OCT)及擴散光學斷層掃描術(DOT)等光學造影技術領域具有多年經驗的孫家偉博士擔任生醫光電跨領域中心的專任助理研究員,使生醫光電中心的研究能加速邁向臨床應用。本中心也另外增聘一位研究助理協助中心計畫執行。

執行方向正朝著本中心所設立之目標邁進,如評鑑委員-錢煦院士與EMBL的Prof. Stelzer等的評語(附件)所述,生醫光電跨領域中心已經建立許多穩定之技術平台,可有效的探討多項重要的生醫問題,提供一個光電科技與生醫科學結合的良好示範。更可提供年輕學者一個優良的學習與研究經驗。評審委員也皆以優異的評語肯定我們今年度的表現,未來我們將會根據評鑑委員所給予的意見來加強我們的研究能力與團隊合作。

2.具體研究成果
生醫光電跨領域中心近年來研究成果已有顯著的成長,過去一年(2008)之中研究團隊最新的論文已大量發表刊登在一流的國際期刊,且在不同領域上都有不錯的表現。其中在Optics Express期刊(IF : 4.009;Optics 1/64)發表3篇文章,於Biosensors & Bioelectronics期刊(IF:5.06, Electrochemistry 3/23)發表2篇文章;在Analytical Chemistry期刊(IF : 5.646;Chemistry, Analytical 1/68)發表2篇文章;在J. Biological Chemistry(IF : 5.58;Biochemistry & Molecular Biology 40/263)發表1篇文章;在J. Computational Chemistry發表1篇文章(IF :4.29;Chemistry, Multidisciplinary 17/128),在impact factor大於4點以上的文章共有9篇,且研究的內容更是泛蓋了生醫光電系統開發、組織光學特性研究、細胞及分子生物光學研究與蛋白構型之模擬等等,對於生物學及臨床醫學有著前瞻性的指標意義。今年度主要的成果如下:
FLIM/FRET(Fluorescence Lifetime Imaging Microscopy / Fluorescence Resonance Energy Transfer)顯微技術之成果與發現包括:

(1)NADH自體螢光 (autofluorescence)探討
  (a)呼吸鏈抑制因子的作用
(b)細胞NADH螢光生命期在細胞凋亡上之角色
(c)螢光生命期在幹細胞分化中的變化與作用

重要性及貢獻:
由於NADH自然螢光是自然存在於細胞及生物體內,不須另加分子標靶藥物,即可用光學方法非侵入式偵測。未來希望可以應用上述發現的變化做為非侵入偵測的一種光學標記(optical maker)。今年度已發表兩篇文章於J. Biomedical Optics。

(2) 基於FRET pair之結果
  (a)探討神經細胞內之蛋白質交互作用
(b) 觀測細胞內囊泡上與整合蛋白(integrinIIb3)進行結合之過程

重要性及貢獻:
結合其他遠場超解析之方法,FLIM/FRET預期可將光學顯微術帶向「顯奈術」 (Nanoscopy)的境界,觀測前所未見的現象與交互作用。此外,FLIM/FRET亦能與內視鏡、腹腔鏡等醫學影像工具結合,成為下一波診斷上之利器。今年度已發表兩篇文章於J. Biological Chemistry與Microscopy and Microanalysis。

雷射光鉗與微操控

主要成果及重大發現:
利用雷射光鉗技術以與非接觸性及非破壞性的方式,量測蛋白質與蛋白質之間及蛋白質與DNA之間的作用力,及細胞的彈性或形變量,已經成為雷射在生物醫學應用的重要領域之一。這幾年來,我們已經建立起各種相關之技術平台,並與國內外學者共同合作,進行跨領域的尖端研究。 最近的成果,包括:

(1) 與美國Lehigh U. 歐陽新喬教授(Prof. Daniel Ou-Yang)合作,以震盪式光鉗(Oscillatory Tweezers),探討細胞表面以及細胞內部細胞質的黏著係數與彈性係數。

(2) 與加拿大Laval U.盛雲龍教授(Prof. Yunlong Sheng)合作,所建立的理論模式已經能量化並初步解釋雷射光對細胞所造成的張力分布,以及由此張力所引起的細胞形變量,初步證實與實驗結果大致吻合。

(3) 與蘇俄國家科學院院士、生物物理組組長(Prof. L.M. Chailakhyan)合作,以二細胞時期 (two cell stage) 之小鼠胚胎為模式系統,利用雷射進行胚胎去核 (enucleation) 實驗與胚胎融合(embryonic cell fusion) 實驗,已證實其可行性,研究成果已投稿至Cloning and Stem Cell。

(4) 與中研院生化所吳世雄博士合作,量測在大腸桿菌中Hu-α與Hu-β兩種蛋白質以及大腸桿菌之Lon蛋白質之間在有無ATP存在條件下,彼此之間的作用力已可量化的量出其中差異,此部分成果已經投稿至J. Biochemistry.

(5) 與中研院分生所王群博士與生化所王廷方博士合作,利用震盪式光鉗(Oscillatory Tweezers)量測DNA在固定張力下,與RecA蛋白質結合與分離的動態。

重要性及貢獻:
雷射光鉗技術可量測細胞間或分子間的交互作用,例如:蛋白質與蛋白質之間及蛋白質與DNA之間的作用力,及細胞的彈性或形變量,本中心所架設的光鉗目前已進行多項生物醫學之相關研究。今年度已發表兩篇文章於Optical Express。

發展表面增強型拉曼散射法建立快速檢測生物樣本之技術平台

主要成果及重要發現:
本中心團隊利用表面增強拉曼散射(Surface enhanced Raman scattering)發展快速檢測生物醫學樣本之平台,目前著重於細菌等微生物之檢測。重要研究成果如下:

(a)細菌生理及形態變化之探討:
  格蘭氏陰性菌E.coli之拉曼光譜,不同生長期,部份特定光譜波段的位移出現明顯變化。結果顯示SERS可以敏銳地量測細菌於不同生長狀況下細菌胞壁組成之變化。

(b)臨床致病細菌鑑定之研究:
 

比較格蘭氏陽性菌、格蘭氏陰性菌以及分枝桿菌的拉曼光譜,可以鑑別其間之異同。其中,致病性分枝桿菌之結核桿菌(MTB)的光譜更為特殊,其原因應該是由於菌種間的細胞壁結構富含成份各為不同所致。

(c)細菌抗藥性之研究:
 

目前已經成功建立單一細菌體的觀察與其即時表面增強拉曼訊號的擷取;並利用單一菌體系統分析各種抗生素對於菌體表層的破壞及影響。

重要性及貢獻:
使用奈米基板增強微生物表面的拉曼散射訊號,除具便於操作,簡化偵測過程,訊號強度穩定清晰之優點外,利用菌體的組成差異與新建立之分析平台,可獲取具有種間特異性的拉曼光譜,得建立菌種光譜資料庫,菌種辨識系統,從事抗藥性快速檢測,臨床檢體鑑定,微生物生理學研究,進而延伸至產業用新菌、新藥、菌外產物定性定量檢測等產學研合作之開發。

表面電漿波原理及其在細菌抗藥性檢測的應用
下一代的生物感測器—非標定型(Nonlabeling)之親和性感測器,將能及時傳遞有關抗原-抗體、細胞受器(receptor)和配體(ligand)、DNA和RNA對於核酸互補的序列等彼此之間的鍵結,而我們所發展的表面電漿波感測器(SPR)系統則是此類感測器中具有高靈敏度與即時性能的方法之一,我們已將此技術成功使用在許多應用上,如:偵測蛋白間的交互作用,微生物抗藥性的偵測上。

重要性及貢獻:
感染性疾病對住院病人的發病率以及致死率有非常大的影響,快速的找出有效的抗生素是非常重要的。目前所運用表面電漿共振(Surface plasmon resonance)系統整合生物程序進行微生物抗藥性實驗是首次嘗試在不使用抗體抗原之化學結合下,將表面電漿共振運用在生物醫學科學的領域中。今年度成果已發表一篇文章於Biosensors & Bioelectronics。

HIV-1病毒之Vpu蛋白功能模擬
我們使用MD simulation的方法成功模擬出HIV-1病毒膜殼上Vpu膜蛋白在膜上的狀態與表現,亦利用MOE(Molecular Operating Environment, www.chemcomp.com)成功發展出HIV-1病毒在感染細胞膜上的動態表現。我們發現Vpu蛋白形成狀態與其在空間中的自由度有密切的關係,且其穿過膜殼的區域是成傾斜並具有對稱性,未來我們將針對我們所模擬出的結果,設計一連串的實驗來證實我們的結果。

重要性及貢獻:
了解HIV-1病毒上重要蛋白(Vpu)的狀態與在感染細胞時的蛋白表現,讓我們可以用另一角度思考如何設計或對抗HIV-1病毒的侵犯,在設計新藥或是其他療法上都是一個很有價值的訊息。今年度成果已發表兩篇文章於J. Computational Chemistry與Proteins。

3.生醫光電中心所設目標與執行方向之差異及未來執行重點:
目前本研究中心有優異的研究人員與一流的技術,並在生醫光電領域上有傑出的成就。生醫光電中心的研究人員也已發表許多創新的研究成果,並發展出許多先進的生醫光電技術。校方評審委員在之前的評鑑報告指出本中心已開發多種新穎的儀器設備與方法,建議應加速組成更緊密的跨領域研究團隊,更深入探討生醫與臨床應用所面臨的關鍵問題,未來的目標可藉由與更多陽明大學生物醫學的研究團隊更進一步的合作,讓合作團隊對相關的光電技術有更進一步的了解,發展以問題為導向的技術開發,讓本中心能更有效的切入生醫尖端研究,展現更佳的研究成果。

另一點差異是在於實際臨床研究略嫌不足,根據此點,我們已開始著手進行相關之研究合作,例如表面增強拉曼散射快速檢測生物醫學樣本之平台目前已進行相關的眼科疾病之研究;開發非侵入式偵測活體大直腸組織之反射式擴散光譜系統;光鉗微操作系統進行與紅血球有關之病變的相關測量。且從今年度八月聘請於光學同調斷層掃描術(OCT)及擴散光學斷層掃描術(DOT)等光學造影技術領域具有多年研究經驗的孫家偉博士擔任生醫光電跨領域中心的專任助理研究員,光學同調斷層掃描術及擴散光學斷層掃描術都是在臨床上相當具有實用價值的臨床診斷技術。希望能加速與臨床研究接軌。

由於陽明大學為台聯大系統之一員,且有另外兩個頂尖研究中心-基因體中心與腦科學中心等,有先天上合作的優勢。生醫光電中心計畫未來與這些研究單位有更密切的合作關係。目前光電中心已有幾位成員與這些研究單位的學者已建立良好的合作關係,例如:陳浩夫教授與清大嚴大任教授進行表面電漿共振技術之開發;孫家偉博士與李柏磊教授進行腦電波與擴散光學訊號之整合,並且已將今年度的成果投稿至Annals of Biomedical Engineering;林奇宏教授與交大徐琅教授和基因體中心徐明達教授亦有許多研究合作;高甫仁教授發展的FLIM/FRET技術亦透過與胡宇光博士及同步輻射中心的合作,成功地將此平台轉移給清大江安世教授使用,其他技轉單位包括榮總教研部、中研院物理所、應科中心、原分所等。未來希望藉由與台聯大系統與陽明頂尖中心更密切的合作,進一步全面提升陽明大學的研發能力與表現。

本中心除了繼續以往的成果,不僅將數項焦點技術發展為世界領先之生醫光電研究平台,在學術上提供重大突破外,另一方面我們也將會以生醫科學及光電工程技術並進的開發方式,結合臨床醫學的需求而開發新的光學診斷及治療技術,期望能在保持生醫光電研究尖端科學技術發展外,更能提供目前國內外醫學研究及診療上迫切需求的解決方案。甚至於結合目前正蓬勃發展的光電產業,帶動下一世代生醫光電產業的蓬勃發展。


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